Immunoterapia

L’immunoterapia, ossia l’utilizzo di trattamenti che agiscono sul sistema immunitario per colpire il tumore, si è dimostrata estremamente efficace in ematologia in svariate patologie. Il nostro sistema immunitario è deputato, oltre che a difenderci dai virus e batteri, a eliminare cellule anomale potenzialmente pericolose, come quelle alla base dei tumori. Tuttavia, a volte le cellule possono mettere in atto meccanismi che consentono loro di evadere al controllo del sistema immunitario, e crescere in maniera incontrollata sino alla genesi del tumore. L’immunoterapia si pone l’obiettivo di sfruttare il sistema immunitario, “risvegliandolo” affinché possa combattere ed eliminare le cellule tumorali. Numerose sono le modalità con cui ciò può avvenire:

1. Trapianto allogenico di cellule staminali e infusione dei linfociti del donatore. Il trapianto di cellule staminali è la più consolidata modalità di immunoterapia, che sfrutta le cellule di un donatore esterno per riconoscere e attaccare il tumore. In caso di ripresa di malattia dopo il trapianto, possono poi essere infusi i linfociti del donatore per ri-stimolare la risposta immunitaria.

2. Anticorpi monoclonali, anticorpi specificamente indirizzati contro molecole espresse dal tumore, o che possono riattivare il sistema immunitario stesso.

3. Farmaci con azione Immunomodulante, in grado di modulare la regolazione del sistema immunitario e il complesso sistema delle citochine per stimolarne l’attività antitumorale. Farmaci (in parte) immunomodulanti sono la lenalidomide, utilizzata nel mieloma multiplo, e l’interferone, utilizzato nelle neoplasie mieloproliferative.

4. Vaccini, che sfruttano molecole del tumore per stimolare il sistema immunitario del paziente a reagire contro di esso. Lungamente studiati in ematologia ma ancora non entrati nella pratica clinica.

5. Cellule CAR-T, una delle modalità più innovative, che utilizza linfociti T ingegnerizzati rediretti contro un bersaglio specifico presente sul tumore.

ANTICORPI MONOCLONALIGli anticorpi (o immunoglobuline) sono proteine prodotte in risposta a specifiche molecole (antigeni) riconosciute come estranee dall’organismo ospite. I tipi di anticorpi che si possono formare sono molti, e le cellule deputate alla loro formazione (linfociti B e plasmacellule) producono un tipo di anticorpo con una singola specificità.A partire dalla fine degli anni ’70 del secolo scorso è stata studiata la possibilità di ottenere grandi quantità di anticorpo specifico per un determinato antigene. Fondendo insieme una plasmacellula e una linea cellulare di mieloma si ottiene un ibridoma, cioè una cellula che produce lo stesso tipo di anticorpo in continuazione, che è definito anticorpo monoclonale.Con l’avvento di tecniche d’avanguardia di ingegneria genetica è stato possibile realizzare anticorpi che avessero caratteristiche umane e murine insieme. La parte che lega l’antigene ha la specificità del topo e ne permette così il riconoscimento, mentre la parte esterna dell’anticorpo è di natura umana e permette l’interazione con il sistema immunitario dell’ospite. Con l’evoluzione tecnologica, è stato possibile ottenere poi anticorpi completamente umanizzatiLe applicazioni degli anticorpi monoclonali sono innumerevoli. Anzitutto, usando gli anticorpi monoclonali è possibile determinare l’espressione di alcuni antigeni sulla superficie cellulare. Il loro utilizzo è quindi entrato nella routine diagnostica, per definire le caratteristiche dei diversi tipi di tumori, sia su preparati istologici (di biopsia), sia in ematologia sulle cellule del sangue analizzate con la citoflussimetria.Numerosissime sono poi le applicazioni terapeutiche in ematologia, ma anche in oncologia e in immunoreumatologia. Gli anticorpi monoclonali sono infatti in grado di colpire bersagli specifici sulle cellule tumorali o immunitaria, portando così alla distruzione.L’anticorpo monoclonale forse più conosciuto e utilizzato in ematologia è l’anti-CD20rituximab.Esso mantiene la regione variabile del topo e la regione costante dell’anticorpo di natura umana: mediante quest’ultima vi è l’interazione con le cellule del sistema immunitario che attaccano la cellula tumorale e portano così alla sua eliminazione. Inoltre, sembra attivare direttamente i meccanismi di apoptosi (morte cellulare programmata). Si usa nei linfomi non Hodgkin: è stato usato sia come singolo (ad esempio in alcuni casi di linfoma non Hodgkin di tipo follicolare) che in combinazione con regimi di polichemioterapia, inducendo significative risposte nel ridurre la percentuale di progressione durante il trattamento e la percentuale di recidiva dopo una risposta completa. Ha dimostrato la sua attività anche nelle recidive di questi linfomi. È attivo anche nella leucemia linfatica cronica, nella leucemia acuta linfoblastica B e viene utilizzato anche nelle piastrinopenie autoimmuni.Gli effetti collaterali di questa terapia sono da ricondurre a effetti immediati legati all’infusione, come febbre e brivido; la tossicità ematologica è generalmente molto modesta e reversibile. Quando viene usato insieme alla chemioterapia non ne aumenta la tossicità.Per incrementare l’effetto tossico sulle cellule neoplastiche ad alcuni di questi anticorpi sono statelegate sostanze con azione antitumorale, quali tossine o radioisotopi. Un esempio è L’anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) è un anticorpo umanizzato che ha collegata una sostanza tossica che si chiama calicheamicina. Viene usato in alcuni pazienti affetti da leucemia acuta mieloide acuta in associazione a chemioterapia. Il gemtuzumab, vista l’espressione del CD33 su molte cellule del midollo, può indurre delle citopenie importanti, e può anche avere effetti tossici a livello epatico.Nelle leucemie acute linfoblastiche è invece approvato un anticorpo con costruzione simile ma che colpisce il CD22, l’inotuzumab ozogamicin. Sono state sviluppati anche anticorpi con altre molecole tossiche legate di tipo diverso, come l’anti-CD30 brentuximab vedotin e l’anti-CD79b polatuzumab vedotin, utilizzati nei linfomi.Sono poi stati disegnatianticorpi con meccanismo d’azione diverso. Questi non distruggono direttamente le cellule,ma riattivano il sistema immunitariocontrastando dei sistemi che lo inibivano. In tale maniera, le cellule del sistema immunitario possono nuovamente attaccare il tumore, distruggendolo. Fanno parte id questo gruppo gli inibitori del checkpoint, come gli alti-PD1 nivolumab e pembrolizumab, utilizzati nel linfoma di Hodgkin.La ricerca ha poi portato alla costruzione di anticorpi monoclonali con una forma diversa, ad esempio in grado di legare più di un bersaglio. Si tratta dianticorpi bispecificicome il blinatumomab, approvato nella leucemia acuta linfoblastica B. Questo anticorpo lega sia il CD3 che il CD19 ed è quindi in grado in grado di avvicinare i linfociti T del paziente (attraverso il legame col CD3, molecola espressa da queste cellule) e portarli a colpire le cellule di leucemia che esprimono il CD19, distruggendole. Altri tipi di anticorpi bispecifici sono attivamente studiati anche in altri ambiti, come i linfomi e la leucemia mieloide acuta.CATETERE VENOSO CENTRALEI cateteri venosi centrali a permanenza sono dei sistemi di incanalamento delle vene di ampio impiego in medicina, per la somministrazione intravenosa di liquidi e farmaci e per interventi di supporto, quali la dialisi, oltre che in ambito rianimatorio per il monitoraggio intensivo.Esistono due tipi di catetere,parzialmente impiantabili non valvolati(tipo Hickman) evalvolati(tipo Gronshon) e quellitotalmente impiantabili(tipo Port-a-cath).Tutti questi dispositivi sono di silicone e nei cateteri parzialmente impiantabili, tra il punto di emergenza cutaneo e l’ingresso della vena (tunnel sottocutaneo) esiste un manicotto che serve per l’ancoraggio alla cute e come barriera protettiva nei confronti dei microrganismi.Il loro punto di inserzione può essere a livello del braccio (Picc) oppure a livello più centrale (sopra la clavicola/collo) come nel caso dell’Hohn e dell’Arrow, o ancora nel caso del Port-a-cath a livello pettorale.Nella pratica clinica ematologia sono necessari per i pazienti affetti da emopatie oncologiche che necessitano di chemioterapie intensive e di lunghi periodi di ricovero con terapie di supporto specifiche o nei candidati a trapianto di midollo autologo e allogenico. Tutti i cateteri necessitano di una manutenzione più o meno frequente, che dipende dal modello, per impedire l’ostruzione e una pulizia accurata periodica per impedire le infezioni.Il punto di emergenza del catetere necessita infatti, di una medicazione periodica che, oltre ad assicurare un efficace azione di disinfezione e protezione della zona, permette di controllarne l’aspetto, le cui variazioni sono la spia di un processo infiammatorio in atto. I cateteri venosi centrali si associano infatti a un rischio di infezioni legate all’ingresso di germi attraverso questa via, sia a livello del punto di emergenza che livello della circolazione sanguigna (batteriemia e sepsi).La sepsi è l’evento infettivo più frequente e vengono eseguiti tamponi dal punto di emergenza ed emocolture dal lume del catetere e, in attesa delle risposte colturali, si esegue una antibioticoterapia ad ampio spettro.

Il nostro sistema immunitario è deputato, oltre che a difenderci dai virus e batteri, a eliminare cellule anomale potenzialmente pericolose, come quelle alla base dei tumori. Tuttavia, a volte le cellule possono mettere in atto meccanismi che consentono loro di evadere al controllo del sistema immunitario, e crescere in maniera incontrollata sino alla genesi del tumore. L’immunoterapia si pone l’obiettivo di sfruttare il sistema immunitario, “risvegliandolo” affinché possa combattere ed eliminare le cellule tumorali. Numerose sono le modalità con cui ciò può avvenire:

1. Trapianto allogenico di cellule staminali e infusione dei linfociti del donatore. Il trapianto di cellule staminali è la più consolidata modalità di immunoterapia, che sfrutta le cellule di un donatore esterno per riconoscere e attaccare il tumore. In caso di ripresa di malattia dopo il trapianto, possono poi essere infusi i linfociti del donatore per ri-stimolare la risposta immunitaria.

2. Anticorpi monoclonali, anticorpi specificamente indirizzati contro molecole espresse dal tumore, o che possono riattivare il sistema immunitario stesso.

3. Farmaci con azione Immunomodulante, in grado di modulare la regolazione del sistema immunitario e il complesso sistema delle citochine per stimolarne l’attività antitumorale. Farmaci (in parte) immunomodulanti sono la lenalidomide, utilizzata nel mieloma multiplo, e l’interferone, utilizzato nelle neoplasie mieloproliferative.

4. Vaccini, che sfruttano molecole del tumore per stimolare il sistema immunitario del paziente a reagire contro di esso. Lungamente studiati in ematologia ma ancora non entrati nella pratica clinica.

5. Cellule CAR-T, una delle modalità più innovative, che utilizza linfociti T ingegnerizzati rediretti contro un bersaglio specifico presente sul tumore.

Gli anticorpi (o immunoglobuline) sono proteine prodotte in risposta a specifiche molecole (antigeni) riconosciute come estranee dall’organismo ospite. I tipi di anticorpi che si possono formare sono molti, e le cellule deputate alla loro formazione (linfociti B e plasmacellule) producono un tipo di anticorpo con una singola specificità.

A partire dalla fine degli anni ’70 del secolo scorso è stata studiata la possibilità di ottenere grandi quantità di anticorpo specifico per un determinato antigene. Fondendo insieme una plasmacellula e una linea cellulare di mieloma si ottiene un ibridoma, cioè una cellula che produce lo stesso tipo di anticorpo in continuazione, che è definito anticorpo monoclonale.

Con l’avvento di tecniche d’avanguardia di ingegneria genetica è stato possibile realizzare anticorpi che avessero caratteristiche umane e murine insieme. La parte che lega l’antigene ha la specificità del topo e ne permette così il riconoscimento, mentre la parte esterna dell’anticorpo è di natura umana e permette l’interazione con il sistema immunitario dell’ospite. Con l’evoluzione tecnologica, è stato possibile ottenere poi anticorpi completamente umanizzati.

Le applicazioni degli anticorpi monoclonali sono innumerevoli. Anzitutto, usando gli anticorpi monoclonali è possibile determinare l’espressione di alcuni antigeni sulla superficie cellulare. Il loro utilizzo è quindi entrato nella routine diagnostica, per definire le caratteristiche dei diversi tipi di tumori, sia su preparati istologici (di biopsia), sia in ematologia sulle cellule del sangue analizzate con la citoflussimetria.

Numerosissime sono poi le applicazioni terapeutiche in ematologia, ma anche in oncologia e in immunoreumatologia. Gli anticorpi monoclonali sono infatti in grado di colpire bersagli specifici sulle cellule tumorali o immunitaria, portando così alla distruzione.

L’anticorpo monoclonale forse più conosciuto e utilizzato in ematologia è l’anti-CD20 rituximab. Esso mantiene la regione variabile del topo e la regione costante dell’anticorpo di natura umana: mediante quest’ultima vi è l’interazione con le cellule del sistema immunitario che attaccano la cellula tumorale e portano così alla sua eliminazione.

Inoltre, sembra attivare direttamente i meccanismi di apoptosi (morte cellulare programmata). Si usa nei linfomi non Hodgkin: è stato usato sia come singolo (ad esempio in alcuni casi di linfoma non Hodgkin di tipo follicolare) che in combinazione con regimi di polichemioterapia, inducendo significative risposte nel ridurre la percentuale di progressione durante il trattamento e la percentuale di recidiva dopo una risposta completa. Ha dimostrato la sua attività anche nelle recidive di questi linfomi. È attivo anche nella leucemia linfatica cronica, nella leucemia acuta linfoblastica B e viene utilizzato anche nelle piastrinopenie autoimmuni.Gli effetti collaterali di questa terapia sono da ricondurre a effetti immediati legati all’infusione, come febbre e brivido; la tossicità ematologica è generalmente molto modesta e reversibile. Quando viene usato insieme alla chemioterapia non ne aumenta la tossicità.

Per incrementare l’effetto tossico sulle cellule neoplastiche ad alcuni di questi anticorpi sono state legate sostanze con azione antitumorale, quali tossine o radioisotopi. Un esempio è L’anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) è un anticorpo umanizzato che ha collegata una sostanza tossica che si chiama calicheamicina. Viene usato in alcuni pazienti affetti da leucemia acuta mieloide acuta in associazione a chemioterapia. Il gemtuzumab, vista l’espressione del CD33 su molte cellule del midollo, può indurre delle citopenie importanti, e può anche avere effetti tossici a livello epatico.

Nelle leucemie acute linfoblastiche è invece approvato un anticorpo con costruzione simile ma che colpisce il CD22, l’inotuzumab ozogamicin. Sono state sviluppati anche anticorpi con altre molecole tossiche legate di tipo diverso, come l’anti-CD30 brentuximab vedotin e l’anti-CD79b polatuzumab vedotin, utilizzati nei linfomi.

Sono poi stati disegnati anticorpi con meccanismo d’azione diverso. Questi non distruggono direttamente le cellule, ma riattivano il sistema immunitario contrastando dei sistemi che lo inibivano. In tale maniera, le cellule del sistema immunitario possono nuovamente attaccare il tumore, distruggendolo. Fanno parte id questo gruppo gli inibitori del checkpoint, come gli alti-PD1 nivolumab e pembrolizumab, utilizzati nel linfoma di Hodgkin.

La ricerca ha poi portato alla costruzione di anticorpi monoclonali con una forma diversa, ad esempio in grado di legare più di un bersaglio. Si tratta di anticorpi bispecifici come il blinatumomab, approvato nella leucemia acuta linfoblastica B.

Questo anticorpo lega sia il CD3 che il CD19 ed è quindi in grado in grado di avvicinare i linfociti T del paziente (attraverso il legame col CD3, molecola espressa da queste cellule) e portarli a colpire le cellule di leucemia che esprimono il CD19, distruggendole.

Altri tipi di anticorpi bispecifici sono attivamente studiati anche in altri ambiti, come i linfomi e la leucemia mieloide acuta.